Zmiany zachodzące z biegiem lat w naszym organizmie, związane z utratą dotychczasowych funkcji komórek, tkanek i narządów, objawiające się brakiem energii, nieprawidłowymi parametrami metabolicznymi krwi i chorobami, nazywamy starzeniem. Przez ostatnie dwa wieki (XIX i XX) postrzegaliśmy starzenie jako proces naturalny i nieunikniony. Ostatnio ten paradygmat ewoluował i ostatecznie uznano, że proces starzenia można hamować, a może nawet cofać.
Wytypowano już wiele przyczyn starzenia i nadal odkrywane są kolejne. Za nadrzędną metaboliczną przyczynę starzenia uznano obniżenie aktywności SIRTUIN i białek PARP, komórkowych białek przeciwstarzeniowych. A głównym czynnikiem od którego zależy aktywność tych białek okazał się koenzym NAD+.
NAD+ to niezbędna do życia cząsteczka, która znajduje się w każdej komórce naszego ciała. NAD+ to paliwo i substrat, który pomaga SIRTUINOM regulować metabolizm, a białkom PARP naprawiać nici DNA. Do 20go roku życia poziom NAD+ jest wysoki niestety z wiekiem poziom komórkowego NAD+ spada ponieważ mechanizmy jego wytwarzania są coraz mniej efektywne, a zużycie coraz większe. Konsekwencją spadku poziomu NAD+ jest ograniczenie regeneracji organizmu i pogorszenie stanu zdrowia i wyglądu.
Badania potwierdziły, że najskuteczniej poziom NAD+ podnosi suplementacja NMN.
NMN jest kluczowym endogennym prekursorem NAD+. NMN skutecznie zwiększa ilość NAD+ w komórkach. Efektem suplementacji NMN jest znaczny wzrost energii życiowej i siły mięśni już po 7 – 10 dniach stosowania. Dłuższa suplementacja zwiększa wytrzymałość fizyczną, jasność intelektualną, poprawia parametry metaboliczne krwi i wygląd zewnętrzny. NMN reguluje też zegar biologiczny i rytm dobowy.
Skuteczność suplementacji NMN oraz aktywność komórkowych białek przeciwstarzeniowych można dodatkowo zwiększyć stosując naturalne substancje stymulujące syntezę NAD+ i blokujące rozkład NMN i NAD+. Np. połączenie suplementacji NMN z suplementacją Resweratrolem wielokrotnie przyspiesza syntezę NAD+. Dodatkowo Resweratrol hamuje skracanie telomerów i aktywuje białko PARP1, które wykrywa i naprawia uszkodzenia DNA. Większe zużycie NAD+ generuje większe ilości metabolitu nikotynamidu (NAM) i większe zużycie grup metylowych na jego metylację. Suplementacja TMG zapobiega wyczerpaniu grup metylowych. Powstający w wyniku metylacji NAM, 1-metylo-nikotynamid (1-MNA) działa trombolitycznie (rozpuszcza zakrzepy), przeciwmiażdżycowo i poprawia profil lipidowy. LUTEOLINA natomiast blokuje aktywność enzymu katalizującego rozpad NAD+ (NADazy CD38) przez co działa przeciwzapalnie i skutecznie zwiększa dostępność NAD+ dla SIRTuin i białek PARP.
Za kolejną biologiczną przyczynę starzenia uznano nadmierne nagromadzenie w tkankach komórek senescentnych. Komórki senescentne są to uszkodzone komórki, które mimo że, utraciły zdolność do podziałów nadal są metabolicznie aktywne i odporne na śmierć przez apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki). Ich nadmierne nagromadzenie przyspiesza starzenie się tkanek, organów i w konsekwencji całego organizmu ponieważ wydzielają cząsteczki prozapalne, wywołują przewlekły stan zapalny i uszkadzają sąsiednie komórki. Powszechnie występują w starzejących się tkankach. Ich ilość zwiększa się u osób starszych co prowadzi do chorób przewlekłych związanych z wiekiem takich jak zwyrodnienia i choroby neurodegeneracyjne. W badaniach wykazano, że możliwa jest selektywna eliminacja komórek senescentnych, której rezultatem jest poprawa zdrowia i wydłużenie życia. Substancje, które selektywnie eliminują komórki senescentne nazwano senolitykami. Najskuteczniejszym z dotąd zbadanych, naturalnym senolitykiem okazała się fisetyna. FISETYNA oprócz tego, że promuje usuwanie komórek senescentnych, zapobiega powielaniu uszkodzonego DNA, aktywuje enzymy regulujące metabolizm i hamuje procesy zapalne. Fisetyna hamuje również proliferację i migrację komórek nowotworowych oraz działa neuroprotekcyjnie i wspiera funkcje kognitywne mózgu takie jak uczenie się, koncentracja i zapamiętywanie czyli poprawia pamięć i wydajność mózgu.
Starzenie
Według powszechnie przyjętej definicji starzenie jest to proces podczas którego zachodzą zmiany w organizmie związane z utratą dotychczasowych funkcji komórek, tkanek i narządów.
Od czasów Hipokratesa do XVIII wieku przeważał pogląd że starzenie samo w sobie jest chorobą. W XIX wieku jednoznacznie zaprzeczono temu, a ponowna zmiana paradygmatu nastąpiła w XXI wieku i ponownie uznano starzenie za chorobę co zaowocowało wpisaniem starzenia w poczet chorób w nowej klasyfikacji chorób ICD-11 wprowadzonej 21 lutego 2022 roku (WHO) i uznano, że starzenie można leczyć.
Objawy starzenia to:
- brak energii,
- spadek potencjału organizmu do regeneracji,
- podwyższony poziom zaawansowanych produktów glikacji,
- przewlekły i uogólniony stan zapalny,
- autoagresja układu immunologicznego,
- nagromadzenie uszkodzeń DNA (naszego materiału genetycznego),
- osłabienie epigenetycznych mechanizmów regulujących ekspresję genów,
- zaburzenia metabolizmu objawiające się nieprawidłowymi parametrami metabolicznymi krwi takimi jak podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, trójglicerydów, glukozy insuliny, kortyzolu
- oraz konsekwencje tych zaburzeń – choroby.
Najważniejsze molekularne mechanizmy starzenia się organizmów to:
- obniżenie aktywności SIRTUIN i białek PARP
- spadek aktywności telomerazy powodujący skracanie się długości telomerów,
- senescencja (starzenie komórkowe) i aktywność komórek senescentnych tzw. komórek “zombi”
- oraz nadaktywność nasilającej procesy zapalne NADazy CD38.
Za nadrzędną metaboliczną przyczynę starzenia się organizmu uznano obniżenie aktywności SIRTUIN i białek PARP, komórkowych białek przeciwstarzeniowych, które biorą udział w komórkowej odpowiedzi na stres, regulują metabolizm, uczestniczą w ochronie i odnawianiu nici DNA oraz uczestniczą w regulacji ekspresji genów. A głównym czynnikiem od, którego zależy aktywność tych białek jest koenzym NAD+.
Naukowcy zajmujący się tematem starzenia mówią, że:
"Starość to niedobór NAD+"
NAD+
NAD+ to skrót od nazwy dinukleotyd nikotynoaminoadeninowy. NAD+ jest niezbędną do życia cząsteczką, która znajduje się w każdej komórce naszego ciała i we wszystkich innych formach życia na ziemi. NAD+ jest koenzymem (cząsteczką pomocniczą), którego SIRTUINY i białka PARP potrzebują do działania, dlatego mówi się, że SIRTUINY i białka PARP są NAD+ zależne. NAD występuje w organizmach żywych w postaci jonów NAD+ i NADP+ (ester fosforanowy dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego) oraz w formie zredukowanej: NADH i NADPH. Główną funkcją NAD+ jest wiązanie się z enzymami i przenoszenie elektronów w procesach metabolicznych, podczas przekształcania składników odżywczych z pożywienia w energię komórkową. NAD+ uczestniczy też w zmniejszaniu lub zwiększaniu aktywności enzymów, ekspresji genów, sygnalizacji komórkowej, oraz w odnawianiu DNA. NAD+ to paliwo i substrat, który pomaga SIRTUINOM regulować metabolizm, a białkom PARP naprawiać nici DNA.
Kiedy jesteśmy młodzi, tak do 20go roku życia, poziom NAD+ w naszym organizmie jest wysoki. A wysoki poziom NAD+ w komórkach koreluje z wyższym poziomem energii, prawidłowymi markerami metabolicznymi krwi (np. niski poziom cholesterolu), chroni DNA (redukuje mutacje) i wzmacnia układ immunologiczny. Z upływem lat poziom naszego komórkowego NAD+ spada i jest niższy nawet o 50%, od poprzedniego poziomu, co każde 20 lat, a w wieku 80 lat mamy już tylko 10% naszego młodzieńczego stężenia NAD+. Dzieje się tak ponieważ mechanizmy wytwarzania NAD+ są z wiekiem coraz mniej efektywne, a z powodu stresu i stanów zapalnych zapotrzebowanie na NAD+ i jego zużycie jest coraz większe. Najwięcej NAD+ zużywa białko prozapalne NADaza CD38. Jedna cząsteczka NADazy CD38 zużywa aż 8 cząsteczek NAD+. Konsekwencją spadku poziomu NAD+ jest: obniżenie energii komórkowej oraz aktywności SIRTUIN i białek PARP czego efektem jest ograniczenie regeneracji organizmu i pogorszenie stanu zdrowia i wyglądu.
NAD+ jest syntetyzowany w naszym organizmie różnymi ścieżkami z wielu substratów takich jak: tryptofan, rybozyd nikotynamidu (NR), niacyna (witamina B3, PP, kwas nikotynowy i nikotynamid (NA)). Badania potwierdziły, że najskuteczniej poziom NAD+ podnosi suplementacja NMN.
NMN
mononukleotyd β-nikotynoamidowy
NMN to skrót od nazwy mononukleotyd nikotynamidowy. NMN jest kluczowym, endogennym prekursorem NAD+. NMN jest cząsteczką naturalnie występującą we wszystkich formach życia. NMN zwiększa ilość NAD+ w komórkach w ciągu 60 minut po spożyciu. NMN aktywuje enzymy długowieczności – SIRTUINY i białka PARP. NMN to pierwszy związek rzeczywiście wydłużający aktywne życie. Efektem suplementacji NMN jest znaczny wzrost energii życiowej i siły mięśni już po 7 – 10 dniach stosowania.
Dłuższa suplementacja zwiększa wytrzymałość fizyczną, jasność intelektualną, poprawia parametry metaboliczne krwi i wygląd zewnętrzny.
NMN reguluje też zegar biologiczny i rytm dobowy. Badania wykazały, że suplementacja NMN jest w pełni bezpieczna. NMN znajdziemy w warzywach, grzybach, owocach i mięsie. Najwięcej NMN jest w pieczarkach, awokado, brokułach i wołowinie. Niestety spożywając nawet bardzo duże ilości produktów w których jest go najwięcej, nie dostarczymy NMN w wystarczającej ilości, ponieważ stężenie tej substancji jest mniejsze niż 1 g na 1 kg żywności. Na szczęście możemy już suplementować NMN.
Skuteczność suplementacji NMN zależy od procesów syntezy , odnawiania i rozkładu NAD+. Aby ją zwiększyć możemy stosować naturalne substancje stymulujące ekspresję i aktywność enzymów syntetyzujących NAD+, oraz substancje blokujące rozkład zarówno NMN jak i NAD+ przez prozapalną NADazę CD38.
RESWERATROL
trans - resweratrol
Resweratrol jest polifenolową pochodna stilbenu, która w roślinach pełni rolę fitoaleksyny czyli stanowi część mechanizmu obronnego, co oznacza, że rośliny wytwarzają go w odpowiedzi na czynniki stresogenne niszczące ich tkanki takie jak: promieniowanie UV i patogeny (owady, grzyby, wirusy, bakterie). Naturalnie występuje w czerwonych winogronach (głównie w skórce), w czerwonych łupinkach orzeszków ziemnych, w czarnej morwie, truskawkach, malinach, czarnych porzeczkach, żurawinie, kakao, rabarbarze i granantach.
Resweratrol aktywuje aminotransferazy NMN (NMNAT 1 – 5) enzymy, które syntetyzują NAD+ z NMN i ATP (adenozynotrifosforan) i dlatego wielokrotnie przyspiesza syntezę NAD+.
Dodatkowo resweratrol hamuje skracanie telomerów aktywując telomerazy, enzymy, które odbudowują telomery. Resweratrol aktywuje też białko PARP1 (polimeraza poliADPrybozy 1), które wykrywa i naprawia uszkodzenia DNA.
Po za tym resweratrol zwiększa wchłanianie witaminy D3, poprawia funkcjonowanie synaps i działa przeciwzapalnie, antyoksydacyjnie, przeciwwirusowo, przeciwbakteryjnie i przeciwnowotworowo. Jest nazywany ksenohormetykiem ponieważ wywołuje ekspresję genów, które są pobudzane restrykcją kaloryczną.
TMG
N, N, N, - trimetyloglicyna, betaina glicynowa
TMG jest naturalną substancją syntetyzowaną w naszym organizmie z choliny (składnik lecytyny). TMG znajdziemy również w wielu produktach spożywczych takich jak: nasiona komosy ryżowej, szpinak, jagody goji, kiełki pszenicy, otręby pszenne i buraczki. Na skalę przemysłową TMG izolowana jest z melasy z buraków cukrowych.
TMG to efektywny donor grup metylowych, z którego grupy metylowe przenoszone są na S-adenozylometioninę (SAM).
Enzymy metabolizujące NAD+ degradują NAD+ do nikotynamid (NAM), którego część przekształcana jest z powrotem w NAD+, ale większość jest metylowana przez metylotransferazę nikotynamidu (NNMT) przy udziale SAM. Większe zużycie NAD+ generuje większe ilości NAM i większe zużycie grup metylowych, których porzebują też inne metylotransferazy w innych procesach metylacji. Suplementacja TMG zapobiega wyczerpaniu grup metylowych, a powstający w wyniku metylacji NAM, 1-metylo-nikotynamid (1-MNA) działa trombolitycznie (rozpuszcza zakrzepy), przeciwmiażdżycowo i poprawia profil lipidowy.
TMG gromadzi się w komórkach i pomaga im utrzymać równowagę osmotyczną czyli optymalną objętość płynów, oraz chroni białka przed denaturacją w warunkach stresu osmotycznego (odwodnienie). Cecha ta jest szczególnie ważna dla utrzymania zdrowia nerek. Chroni mięśnie przed degradacją i zwiększa ich wytrzymałość. Chroni komórki nerwowe i poprawia nastrój.
Podnosi poziom glutationu – najważniejszego peptydu oczyszczającego nasz organizm z toksyn i wolnych rodników. Jest komponentem soku żołądkowego, reguluje pH żołądka, poprawia trawienie i przyswajanie składników pokarmowych. Z TMG po oderwaniu jednej grupy metylowej uwalnia się N,N – dimetyloglicyna (DMG) – związek który usprawnia procesy myślowe, działa przeciwdrgawkowo, zapobiega stłuszczeniu watroby i zwiększa wydolność mięśni.
LUTEOLINA
3',4',5,7 - tetrahydroksyflawon
Luteolina jest naturalnie występującym flawonoidem o żółtej barwie, który znajdziemy w licznych owocach i warzywach. Najwięcej luteoliny zawierają: seler, natka pietruszki, brokuły, cebula, szczypiorek, marchewka, papryka, kapusta, jabłka (zwłaszcza skórka).
Wiemy, że NAD+ zużywany jest przez jeszcze jeden enzym – NADaza CD38, który katalizuje rozpad NAD+ uczestnicząc m. in. w procesach zapalnych. Aktywność białka CD38 w komórkach z wiekiem stopniowo wzrasta i konkuruje o tą samą ograniczoną pulę NAD+ z SIRTuinami i białkami PARP, co nasila procesy zapalne i przyspiesza starzenie. Luteolina blokuje aktywność enzymu NADazy CD38 już w dawkach mikromolowych przez co działa przeciwzapalnie i skutecznie zwiększa dostępność NAD+ dla SIRTuin i białek PARP.
Ponadto, jak wynika z przeprowadzonych badań, luteolina indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki) w komórkach nowotworowych. Ogranicza również proliferację (namnażanie) oraz migrację i inwazję komórek nowotworowych (przerzuty).
Luteolina wymiata również wolne rodniki, chroni komórki przed uszkodzeniami wywołanymi reaktywnymi formami tlenu (ROS).
INNE PRZYCZYNY STARZENIA
Za kolejną biologiczną przyczynę starzenia uznano nadmierne nagromadzenie w tkankach komórek senescentnych.
Komórki senescentne (senescenty, komórki “zombie“) nazywane też po polsku komórkami ulegającymi starzeniu, starzejącymi się i starczymi, są to uszkodzone komórki, które są w stanie nieodwracalnego zatrzymania cyklu komórkowego czyli nie dzielą się i nie mogą wznowić proliferacji (dzielić się), ale są metabolicznie aktywne i odporne na śmierć przez apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki). Stan ten nazwano senescencją.
Senescencja (starzenie się komórki) jest fazą życia komórki tak jak różnicowanie czy apoptoza. Senescencja może wynikać z postępującego z podziału na podział skracania się telomerów (końcowych fragmentów chromosomów) i wyczerpania limitów podziałów lub może zostać wywołana przedwcześnie przez czynniki stresogenne takie jak brak składników odżywczych, czynniki uszkadzające DNA (mutagenne, onkogenne), stres oksydacyjny, promieniowanie, czynniki i substancje prozapalne, dysfunkcja mitochondriów i zmiany epigenetyczne. Senescencja to dynamiczny, wieloetapowy proces, który odgrywa ważną rolę fizjologiczną w prawidłowym rozwoju: umożliwia utrzymanie homeostazy tkanek, przebudowę i naprawę tkanek, gojenie się ran, wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki i ogranicza rozwój nowotworów ponieważ potencjalnie dysfunkcyjne, uszkodzone lub przekształcone komórki przechodzą w fazę senescencji i nie przekazują nieprawidłowych genów następnym pokoleniom komórek. Ale niestety komórki senescentne to miecz obosieczny ponieważ wydzielają wiele związków takich jak cytokiny prozapalne, czynniki wzrostu, chemokiny i proteazy, które wywołują przewlekły stan zapalny, uszkadzają sąsiednie zdrowe komórki i doprowadzają do dysfunkcji tkanek i narządów. Już niewielka liczba komórek senescentnych może wywoływać nawet ogólnoustojowy stan zapalny i znaczne zaburzenia w funkcjonowaniu tkanek i narzadów. Komórki senescentne powszechnie występują w starzejących się tkankach. Ich ilość zwiększa się u osób starszych i osób w każdym wieku cierpiących na choroby przewlekłe. Ustalono, że nadmierne nagromadzenie komórek senescentnych prowadzi do chorób takich jak miażdżyca, cukrzyca typu 2, zapalenie stawów, przewlekłe zapalenie płuc, bliznowacenie płuc, słuszczenie i marskość wątroby, choroby nerek, choroby serca i naczyń krwionośnych, osreoporoza, choroba zwyrodnieniowa stawów i sarkopenia (utrata masy mięśniowej), przyczynia się również do neurodegeneracji obserwowanej w chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona i stwardnieniu rozsianym oraz paradoksalnie może przyczyniać się do nowotworzenia, zezłośliwienia komórek niezłośliwych i stymulować proliferację (namnażanie) komórek raka np. w nowotworze piersi. Odkryto, że istnieje próg ilości komórek senescentnych, którego przekroczenie wyzwala lawinowe rozprzestrzeniania się starzenia.
Czy możliwa jest selektywna eliminacja komórek senescentnych?
Tak, jest możliwa selektywna eliminacja komórek senescentnych.
W badaniach selektywna eliminacja komórek senescentnych łagodziła stany zapalne, zapobiegała lub opóźniała dysfunkcję tkanek związaną z wiekiem, zmniejszała depresję, poprawiała ogólny stan zdrowia i wydłużała życie. W badaniach z udziałem zwierząt pozbycie się starych szkodliwych komórek przedłużyło życie gryzoni nawet o 36%.
Selektywne zabijanie komórek senescentnych umożliwiają tak zwane senolityki (związki senolityczne), a snostatyki i senomorfiki ograniczają negatywne działanie komórek senescentnych.
Senolityki to drugi filar terapii przeciwstarzeniowej. Senolityki to substancje (leki, związki), które spowalniają starzenie się i zapobiegają chorobom związanym z wiekiem poprzez selektywne usuwanie komórek senescentnych. Najskuteczniejszym z dotąd zbadanych, naturalnym senolitykiem jest fisetyna.
FISETYNA
7,3',4'-flawon-3-ol; 3,4,3',7'-tetrahydroksyflawon
Fisetyna jest flawonoidem polihydroksylowym występującym w wielu owocach i warzywach: truskawkach, winogronach, cebuli i ogórkach. Szczególnie bogate w fisetynę są truskawki, które zawierają aż 160 mg fisetyny w 1 kg .
Fisetyna okazała się zaskakująco skutecznym senoterapeutykiem (senolitykiem i senostatykiem), który zarówno eliminuje komórki senescentne jak i dezaktywuje związki prozapalne. Dorównała chemioterapeutykom takim jak dazantynib i novitoklast obecnie uzawanym za najlepsze leki senoterapeutyczne.
Fisetyna zminiejsza ilość komórek senescentnych w sposób zależny od dawki. Wykazano w badaniach, że fisetyna selektywnie usuwa komórki senescentne in vitro (w kulturach tkankowych) i in vivo (w organizmie).
Fisetyna łatwiej niż inne flawonoidy przekracza barierę krew-mózg i skutecznie selektywnie eliminuje komórki senescentne również w mózgu.
Dodatkowo naukowcy z Chin odkryli, że fisetyna aktywuje też usuwanie wadliwych mitochondriów (mitofagię) przez co eliminuje stres oksydacyjny, blokuje zapalny kompleks wielobiałkowy, znany jako inflammasom NLRP3 i hamuje wydzielanie specyficznej cząsteczki prozapalnej (IL-1β) do OUN (Ośrodkowego Układu Nerwowego). W wyniku tych działań fisetyna łagodzi zapalenie mózgu i chroni przed zaburzeniami funkcji poznawczych wywołanymi również przez sepsę. Fisetyna nie uszkadza prawidłowo funkcjonujących mitochondriów.
Również z sukcesem wykorzystano fisetynę jako środek neuroprotekcyjny do zatrzymania postępu chorób neurologicznych, w tym choroby Alzheimera i Parkinsona na razie w badaniach na modelach zwierzęcych.
Japońscy naukowcy wykazali, że fisetyna usuwając komórki senescentne i obniżając stan zapalny w hipokampie, łagodzi depresję.
Oprócz tego fisetyna pobudza wzrost i rozwój zdrowych komórek nerwowych, zwiększa ich ogólną liczbę i stymuluje tworzenie nowych połączeń nerwowych, zwiększ koncentrację i przyspiesz uczenie się, poprawia pamięć i wydajność mózgu.
Fisetyna stymuluje wytwarzanie glutationu, dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy przez co zwiększa ochronę organizmu przed wolnymi rodnikami i stresem oksydacyjnym.
Fisetyna ma wysoki potencjał przeciwnowotworowy przeciwko różnym typom nowotworów. Hamuje proliferację (namnażanie się), migrację (przerzuty) i inwazję komórek nowotworowych raka wątroby, okrężnicy, prostaty, płuc, pęcherza moczowego, trzustki, raka szyjki macicy, naskórka, czerniaka, ostrej białaczki promielocytowej, przewlekłej białaczki szpikowej i raka piersi bez uszkadzania normalnych zdrowych komórek.
Fisetyna łagodzi również alergiczny stan zapalny. W badaniach na modelach zwierzęcych fisetyna silnie hamowała zaostrzenia astmy u uczulonych zwierząt po ekspozycji na alergeny. Przeciwzapalne działanie fisetyny w tym zakresie porównywalne było z kortykosteroidami.
Podsumowując fisetyna jest skutecznym środkiem przeciwutleniającym i przeciwzapalnym, o udokumentowanych zastosowaniach chemioterapeutycznych.